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阿里云
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帕金森症的“前世今生”?

 

  第一次知道“帕金森综合症”(Parkinsonism),是在邓小平去世的时候。当时我还是个中学生,这个病之前鲜有报道,听起来"不明觉厉“。

  读神经生物学研究生时,与医院比邻而居,有机会见到不少来求医的帕金森患者,我开始慢慢了解这个病症。

  2012年,谷歌的创始人之一Sergey Brin,因为母亲患病且自己也有很高患病几率,向帕金森综合症的治疗研究机构捐赠巨资,希望在自己发病之前攻克治愈难题(2005至2012年共捐赠了一亿三千两百万美元!)。

  当时我不禁感慨金钱就是力量,帮助自己也能惠及旁人;同时也起了兴趣要对帕金森综合症一探究竟。

  帕金森综合症是什么?

  前些日子跟人吵架,我气得手抖对方气得嘴哆嗦,过后互相嘲笑对方得了帕金森。可是,帕金森病到底是什么?就是抖吗?

  

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  帕金森病这个名字来源于英国医生James Parkinson,他在1817年首次详细报道了六例患者的症状和病情发展过程,而他的生日4月11日也被命名为“帕金森病日”。

  帕金森综合症,是临床上用来定义一类运动综合症的概念,症状主要包括:静止时颤抖、行动迟缓、四肢和躯体僵硬、无法保持稳定姿势等。我们常常听到的“帕金森病”(Parkinson’s Disease,PD),就是这种综合症里最常见的一类。

  除了颤抖,病人还可能有一些其它动作行为上的表现, 如面部表情僵硬(“面具脸”)、眨眼和吞咽困难、说话声音变弱、易眩晕、拖脚步走路等等。病人写出来的字通常会很小。

  帕金森综合症虽被定义为运动综合症,但也常常伴随着精神类症状,如睡眠困扰(夜间睡眠多梦话或动作)、感觉障碍(如嗅觉、视觉空间感下降)、认知障碍(如注意力记忆力衰退)、焦虑和抑郁等。

  什么人容易得帕金森综合症呢?正如大家对“颤巍巍”的联想,一般患病者都在60岁以上,只有大约百分之十的病例是早于40岁发生的。大约1%的60岁或以上老人有帕金森病。然而,目前已知年龄最小的患者发病时只有十八岁。如果发现自己或者亲人朋友出现了多个上述症状,请立刻去找相关医生做咨询和详细检查。

  为什么会得帕金森?

  遗传?传染?诱发?

  网上一搜,就有各种文章说这样、那样的生活习惯容易得帕金森。其实,对大部分患者,还没有国际公认、毫无争议的研究,确切指认帕金森的病因。一些研究表示脑部损伤,以及杀虫剂污染会增加患病几率。但是总体来说,我们还不清楚到底这个病是怎么发生的。

  有一点可以肯定,家族史会增加患病的几率。目前的研究表明大约有百分之五以上的患者携带有相关的突变基因。如今发现跟帕金森病相关的基因有七个,其中危险性最高的就是谷歌创始人Sergey Brin和他的妈妈所携带的有突变的LRRK2。如果直系亲属有被确诊帕金森病的,可以做个人基因组测序检查一下是否携带已知的这些危险性基因突变。

  现在比较确信的帕金森病主要病理特征是大脑内的一个部位,黑质致密部(substantia nigra pars compacta)中多巴胺神经元的死亡。这些神经元是和一些控制运动功能的重要部位有密切关系,它们的死亡导致大脑一些神经核团的联系和控制受到影响,最终造成各种运动方面的症状。

  

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  多巴胺神经元死亡的原因和机制还在研究当中,几种假说中研究得最多的是针对alpha-synuclein蛋白的非正常聚积。这些蛋白在神经元内聚积形成的路易氏体(lewy body)是帕金森病的一个特征,也是帕金森病理检查分析的重要指标。路易氏体通常最先出现在嗅觉系统的嗅球,然后逐步蔓延其它脑区,最后祸及大脑皮层。然而,路易氏体究竟是不是神经元死亡的罪魁祸首,它是怎么发生的,又是如何蔓延的,科学家还在寻找答案。

  帕金森病可以治愈吗?

  很遗憾,同很多其它的神经退行性疾病一样,帕金森病目前还没有治愈良方。现有的药物、手术和综合性治理可以一定程度的缓解症状,但无法逆转或者停止病情的发展。从原理上说,目前有效的治疗方法(这里说的“治疗”,指的是缓解症状)都是为了直接间接提高大脑内多巴胺或者代替提高多巴胺的功能,以补偿多巴胺神经元死亡带来的损失。

  早期帕金森病的治疗有理疗和运动疗法,目的是通过按摩或者主动运动(如面部表情操、关节活动、平衡等)刺激黑质中存留的多巴胺神经元,增加多巴胺分泌。

  近几十年,治疗帕金森病的药物有很多种,大部分的原理也是直接的或间接的提高脑内多巴胺功能。

  左旋多巴(Levodopa)及复方左旋多巴是目前最有效的治疗帕金森药物。这种化合物能穿过血脑屏障,在脑内转化成多巴胺。然而由于只有小部分的药物穿过血脑屏障到达脑区,大部分的左旋多巴在外轴系统转换成了多巴胺,因此会有明显的副作用如头痛恶心等,且长期服用治疗效果也会降低。

  多巴胺受体激动剂(Dopamine agonist)这类药物通过模拟/替代多巴胺在体内的功能而达到治疗的效果。

  其它药物还包括一些特定酶的抑制剂,降低体内多巴胺的代谢。

  此外,还有一类主要的药物是抗胆碱能药物,原理是恢复多巴胺和乙酰胆碱在纹状体中的平衡,对静止时颤抖和四肢躯体僵硬比较有效。

  各类药物对不同情况下的患者有不同的疗效和副作用。用什么药、怎么吃需要专业医生在系统诊断后给予建议和指导。

  除了药物,有公司也在开发帮助帕金森患者克服颤抖的”外挂“设备,比如带有马达、能自动稳定的勺子、餐具。其中一家公司获得了谷歌的一笔不小的风险投资。

  在美国大约有一百万被确诊的帕金森病患者,保守估计全世界大约有一千万帕金森病患者,这些数字还以每年几万几十万的速度在增加。越来越多的机构组织和个人开始关注这个群体。除了在治疗方面的投入,如何提高患者日常生活的质量也开始成为关注点,如皮肤保护、饮食健康、心理维护和行动保护方面。

  数年前Liftware推出了抗抖勺子(anti-shaking spoon),这个产品能稳定因握者手抖造成的勺子晃动,大大降低了帕金森病患者自己进食的困难。

  类似功能的产品还有在2014年Red Dot Award设计竞赛中,从来自60多个国家的4791份作品中脱颖而出的抗抖手环(anti-shaking bracelet)。这个设计简洁的手环通过监测病患手抖动的频率和强度,并发出相应的对抗力从而达到平衡稳定手臂的目的。

  

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  治愈老年病的终极方向

  帕金森病治疗的终极方向,是把死去的神经元像打补丁一样补上。

  如前所说,帕金森病是一种因为大脑内神经元的死亡造成的疾病。与之类似的还有阿尔茨海默症(俗称“老年痴呆症”)。因为共同的特点,它们都被称为“神经退行性疾病”。(意译大概就是“神经生锈病”)。这两种病,有许多相似点,但也很不同。简略比较如下表。

  

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  目前,很遗憾,科学还无法逆转神经元的死亡,也无法停止残余神经元的继续死亡。所以,这两种疾病目前的治疗都只能缓解部分症状,不能根本上治愈或者停止病情发展。(网上各种不靠谱的神奇治愈的方法,显然只能呵呵了)。

  那么,治愈这“神经生锈疾病”的终极方法是什么呢?自然是向病变或衰老的大脑里补充健康的神经元。如何做到呢?理论上有两种办法:通过外界植入,或者刺激大脑内部神经的再生。

  先说第一种方法。针对帕金森病,神经元移植实验早在几十年前就有人在动物里尝试,但因为各种原因,进展十分缓慢。毕竟,移植一根手指都难,何况移植复杂精巧之极的神经元和神经网络。

  近几年,人体干细胞技术取得了突飞猛进的基础进展。百折不挠的科学家蜀黍们在不断尝试,运用这些新技术日夜努力攻坚。

  

  再说第二种方法。激活大脑自身神经元的再生(adult neurogenesis),从病变的大脑内部为自己提供新的健康神经元,也是研究的一个方向。人的大脑在胚胎、婴儿时期,神经元的再生十分活跃,大脑修补潜力很高,但一到了成年,这些神奇的再生就停啦。

  目前,科学们已经知道了一些促进或阻碍神经元再生的分子机制,正在努力深入了解大脑再生的奥秘。希望不久的将来,能寻找到“灵丹妙药”,让千百万老人受“生锈病”折磨的大脑重返青春不是梦!

  (本文经过V组长和miffyy编辑)

  【参考资料】

  1.Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease. Mov. Disord. 2008 (S3), S548-59.

  2.Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle". Nat. Med. 2010, 16 (6): 653–61.

  3.Aldult neurogenesis and neurodegenerative diseases. Cold Spring Harb Perspect Biol 2015;7:a021287

  4.http://www.parkinson.org

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